密西根州立大學(xué)生理學(xué)家勞拉·麥凱布教授研究影響骨質(zhì)密度的藥物。第一次實(shí)驗(yàn)，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種藥能降低骨密度，她非常高興。為了進(jìn)一步確認(rèn)這一結(jié)果，她們進(jìn)行了驗(yàn)證。為保證實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性，購買了同一家公司同樣種屬小鼠，放在同樣動物房籠子內(nèi)，喂同樣的飼料。但第二次實(shí)驗(yàn)結(jié)果與第一次完全相反，處理組動物骨密度沒有降低，反而增加。麥凱布教授想，也許這是一次意外。于是進(jìn)行第三次實(shí)驗(yàn)，這次竟然任何作用都沒有。面對三次完全不一樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，她十分困惑。

腸道內(nèi)存在會影響骨形成和吸收的信號，她的團(tuán)隊(duì)于是希望從腸道內(nèi)尋找原因，對三次實(shí)驗(yàn)動物的糞便樣本微生物種類進(jìn)行分析，結(jié)果意想不到。每次實(shí)驗(yàn)動物都有不同的微生物組成。麥凱布不知道這些動物的腸道菌群為什么會發(fā)生改變?？赡苁且?yàn)檫\(yùn)輸動物的盒子，也可能是因?yàn)榧夹g(shù)人員的服裝。但無論如何這些細(xì)菌是影響藥物效果的原因是肯定的。

動物實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性差一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頭痛的問題。從心理學(xué)到癌癥領(lǐng)域，無不如此。幾年前兩家制藥公司報(bào)告說，大多數(shù)頂級雜志上發(fā)表的臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果他們都無法重復(fù)。

發(fā)表壓力和追求陽性結(jié)果的偏見是造成一些研究結(jié)果無法重復(fù)的原因。更讓大家都接受的外交辭令解釋是，研究結(jié)果無法重復(fù)也有可能是因?yàn)椴煌瑒游锲贩N、不同實(shí)驗(yàn)室環(huán)境或?qū)嶒?yàn)方法的細(xì)微差別。2014年美國NIH院長弗朗西斯·柯林斯就在《自然》發(fā)表了這樣的看法。

越來越多的證據(jù)表明，分布在腸道內(nèi)的細(xì)菌、病毒、真菌、原生動物和古菌的差異，也可能是造成許多實(shí)驗(yàn)無法被重復(fù)的重要原因。幾年前，腸道菌群的因素很少被考慮，現(xiàn)在這些因素越來越受到關(guān)注。主治獸醫(yī)Claire Hankenson在最近一次實(shí)驗(yàn)動物健康會議上說，“我們不知道如何鑒別它們。”小鼠腸道微生物往往變化多端，難以測定，幾乎無法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。簡單地剔除細(xì)菌不僅難度非常高，也不是一個(gè)好主意。因?yàn)槟c道細(xì)菌本身也是維持動物健康和免疫功能不可或缺的重要因素。有一些科學(xué)家甚至懷疑，控制動物腸道菌群穩(wěn)定性有沒有可能。

動物實(shí)驗(yàn)和人類臨床研究結(jié)果都提示，腸道微生物對許多疾病如艾滋病和哮喘易感性都有影響，也是肥胖和藥物效應(yīng)的重要影響因素。10年前輝瑞的一項(xiàng)研究，大鼠尿液中某種食物代謝的代謝產(chǎn)物相對濃度出現(xiàn)異常的改變，而這種變化恰好是檢測藥物的重要指標(biāo)。研究人員對動物進(jìn)行了數(shù)周的嚴(yán)格控制飼養(yǎng)，最終才把這種代謝物的變化穩(wěn)定下來。雖然沒有進(jìn)行菌群分析，但他們懷疑是腸道菌群造成的這些變化。2015年密蘇里大學(xué)用多發(fā)性硬化小鼠模型研究過程中，動物飲水中加入一種常見抗生素竟然能逆轉(zhuǎn)動物疾病癥狀，將這些動物和其他擁有豐富菌群的動物共同飼養(yǎng)，疾病癥狀就可以恢復(fù)，這說明動物疾病表現(xiàn)依賴于腸道某種菌群平衡。

密蘇里大學(xué)獸醫(yī)病理學(xué)家Craig Franklin和Aaron Ericsson正準(zhǔn)備對這種現(xiàn)象的細(xì)菌類型進(jìn)行分析。5年前菌群分析只有少數(shù)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室可以開展，但現(xiàn)在各種樣本的細(xì)菌序列分析已經(jīng)成為常規(guī)技術(shù)。

2015年，他們首先定義了實(shí)驗(yàn)小鼠正常菌群，這些動物糞便菌群和許多哺乳動物都是由兩類菌群組成，一種和脂肪有關(guān)的厚壁菌，另一種是和纖維素飲食關(guān)系密切擬桿菌。但是菌群種類的多樣性在不同供應(yīng)商之間存在差異。例如一家供應(yīng)商的小鼠缺乏一種重要細(xì)菌分段絲狀細(xì)菌SFB，這些細(xì)菌能幫助小鼠腸道產(chǎn)生抗生素和免疫細(xì)胞。

細(xì)菌多樣性和動物健康關(guān)系密切，最近一項(xiàng)研究表明，衛(wèi)生條件差的飼養(yǎng)環(huán)境能讓一些動物生病死亡，也能培養(yǎng)出更健康的實(shí)驗(yàn)動物。明尼蘇達(dá)大學(xué)免疫學(xué)家David Masopust就是這樣做的，他從寵物動物園的谷倉中捕捉小鼠。Masopust懷疑商業(yè)實(shí)驗(yàn)室小鼠不符合人類生活特點(diǎn)，這些動物都是在嚴(yán)格凈化條件下繁殖飼養(yǎng)的，用這些動物來模擬人類疾病和狀態(tài)可能不合適，因?yàn)槲覀內(nèi)祟惒⒉皇窃跓o菌環(huán)境中生活。在2016年4月《自然》論文中，Masopust和同事們展示了野生小鼠和從寵物商店購買的小鼠比實(shí)驗(yàn)動物更強(qiáng)壯，免疫系統(tǒng)更復(fù)雜，更接近成年人類。將實(shí)驗(yàn)室小鼠與這些臟小鼠共同飼養(yǎng)，也能讓實(shí)驗(yàn)室小鼠免疫系統(tǒng)變地更強(qiáng)壯，更接近人類。