近年來，隨著人們在傳染病、艾滋病、癌癥、人類退化性疾病、血液病研究等領(lǐng)域的不斷深入，人源化小鼠作為重要的研究工具愈發(fā)受到人們的重視，人源化小鼠模型的數(shù)量和種類越來越多，應(yīng)用也更加廣泛。隨著"精準(zhǔn)醫(yī)療"時(shí)代的來臨，人源化小鼠模型的重要性也將進(jìn)一步放大。
回顧2015年醫(yī)療界最火的詞，恐怕非“精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine）”莫屬了。“精準(zhǔn)醫(yī)療”是根據(jù)患者分子生物病理學(xué)特征，相匹配的個(gè)體化診斷和治療策略，做到真正的對癥下藥，例如腫瘤治療方面，目前精準(zhǔn)治療方案的選擇方法有兩種：一種是通過基因檢測等手段，對患者腫瘤組織進(jìn)行測序，檢查腫瘤突變基因并選擇合適的靶向藥物進(jìn)行治療；另一種更為直接的方法是通過移植患者的細(xì)胞、組織器官以及人源化動物模型直接對藥物進(jìn)行篩選從而選擇最佳治療方案。那么，人源化小鼠模型在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域中起到的作用是怎樣的？對精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域會帶來哪些影響呢？帶著這些問題，編者帶領(lǐng)大家了解一下人源化小鼠模型的發(fā)展?fàn)顟B(tài)以及在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域中起到的作用。
人源化小鼠模型的特點(diǎn)有哪些？
人源化小鼠模型是將小鼠免疫相關(guān)基因進(jìn)行敲除，導(dǎo)致小鼠免疫功能大幅度缺失、有利于移植物在該類動物機(jī)體內(nèi)存活，經(jīng)移植后的模型與人類極為相似，可以很好的模擬人類疾病特征。比如，我們通過將患者的成體腫瘤組織移植到小鼠身上，培養(yǎng)出跟患者相似的腫瘤，這種模型與患者身上所患腫瘤的相似度可以達(dá)到80%-90%，通過此種模型可以獲得更貼近人體真實(shí)反應(yīng)的數(shù)據(jù)，加快腫瘤發(fā)展進(jìn)程，有效縮短了為病人篩選藥物的時(shí)間，提高了病人用藥的精確度。
人源化小鼠模型制備的關(guān)鍵技術(shù)是什么？
雖然我們在讓小鼠人源化的道路上取得了很大的進(jìn)展，但是還存在著很多技術(shù)問題需要我們克服。
一方面，就免疫缺陷動物自身而言，仍需要對其不斷的進(jìn)行基因編輯以提高移植物的存活率。具體來講，就是要在目前免疫缺陷的基礎(chǔ)上或通過基因編輯的方法去除其它決定宿主抗移植物反應(yīng)的因子；或通過基因敲入的方法將一些決定免疫細(xì)胞功能的因子導(dǎo)入到免疫缺陷動物，以提高人免疫細(xì)胞在動物體內(nèi)的增殖和分化。我們目前仍在尋找更好的基因修飾方法對現(xiàn)有的免疫動物進(jìn)行改造，以期提高移植物的存活率。
另一方面，造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在小鼠機(jī)體內(nèi)增殖、分化程度低，且缺少細(xì)胞與細(xì)胞間的反應(yīng)，在這些動物體內(nèi)只能部分重建人免疫系統(tǒng)。目前有研究者嘗試通過改變HSCs接種途徑、選擇不同組織來源HSCs（臍帶血、胎肝組織、骨髓等）或通過慢病毒包裝HSCs的方法以提高其在動物體內(nèi)增殖、分化程度。盡管這些研究已經(jīng)取得一定程度進(jìn)展，但要在這些動物體內(nèi)最大程度重建人免疫系統(tǒng)仍需要對HSCs進(jìn)行不斷探索。
為什么說人源化模式動物是“理想模型”？
人源化動物模型能很好地“復(fù)制”人類某些功能，這種模型通常被用做人類疾病體內(nèi)研究的活體替代模型，大大提高了這類小鼠模型作為模擬某些人類疾病的有效性。例如，通過將病人的腫瘤細(xì)胞移植到人源化小鼠體內(nèi)，模擬不同個(gè)體病人實(shí)際腫瘤發(fā)生情況，這種模型可以更好地反映出腫瘤的遺傳多樣性，更加真實(shí)地模擬患者的情況，更好地預(yù)測腫瘤對于不同藥物的反映。因此，人源化模式動物是臨床治療領(lǐng)域內(nèi)的“理想模型”。
人源化小鼠模型將在精準(zhǔn)醫(yī)療中能發(fā)揮哪些作用？
精準(zhǔn)醫(yī)療需要精準(zhǔn)的診斷工具和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。比如腫瘤的精準(zhǔn)治療，常采用的方法有兩種：一種是通過基因檢測等手段，對患者腫瘤組織進(jìn)行測序，檢測腫瘤突變基因并選擇合適的靶向藥物進(jìn)行治療。此種方法在臨床上實(shí)施，需要依靠組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的大量積累，其在可靠性和重復(fù)性方面具有很大的挑戰(zhàn)性，從而目前應(yīng)用上有其局限性；另一種更為直接的方法是通過移植患者的腫瘤組織到人源化小鼠中，構(gòu)建腫瘤移植模型，在模型上面篩選出治療效果最好的藥物，從而選擇最佳治療方案。這種直接根據(jù)治療結(jié)果來選擇藥物的方法將更為直接，我們可以結(jié)合每個(gè)病人個(gè)體上出現(xiàn)的特殊情況，讓人源化動物模型可以代替病人“試藥”，給病人提供更加精準(zhǔn)的治療方案，為病人做出最好的治療。
未來人源化模式動物的發(fā)展趨勢？對精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)將帶來哪些影響？
從2011年，TALEN及CRISPR/Cas9技術(shù)的不斷開發(fā)和改進(jìn)，人源化小鼠模型的數(shù)量、品種越來越多，同時(shí)也涌現(xiàn)了很多的企業(yè)單位不斷積極開展這方面的研究。相信在不久的將來，人源化動物與人的相似度會越來越高，其在醫(yī)療行業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用會越來越深入。
根據(jù)2015年官方統(tǒng)計(jì)，每個(gè)癌癥病人的花費(fèi)平均是30萬元，長期化療和用藥已經(jīng)給患者和家庭帶來了很大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我們現(xiàn)在利用人源化動物模型，將病人的腫瘤組織移植到人源化動物模型體內(nèi)代替人類試藥，大量數(shù)據(jù)表明用動物模型試藥得出的結(jié)果和患者自身試藥結(jié)果的重復(fù)性已經(jīng)高達(dá)90%以上，這樣會快速地幫助我們的腫瘤患者找到更好的治療方法，減少治療周期并降低治療花費(fèi)。我們在后期也會不斷創(chuàng)新研發(fā)新的小鼠模型，并跟藥企合作篩選新的藥物靶點(diǎn)。
人源化小鼠模型的特點(diǎn)有哪些？
人源化小鼠模型是將小鼠免疫相關(guān)基因進(jìn)行敲除，導(dǎo)致小鼠免疫功能大幅度缺失、有利于移植物在該類動物機(jī)體內(nèi)存活，經(jīng)移植后的模型與人類極為相似，可以很好的模擬人類疾病特征。比如，我們通過將患者的成體腫瘤組織移植到小鼠身上，培養(yǎng)出跟患者相似的腫瘤，這種模型與患者身上所患腫瘤的相似度可以達(dá)到80%-90%，通過此種模型可以獲得更貼近人體真實(shí)反應(yīng)的數(shù)據(jù)，加快腫瘤發(fā)展進(jìn)程，有效縮短了為病人篩選藥物的時(shí)間，提高了病人用藥的精確度。
人源化小鼠模型制備的關(guān)鍵技術(shù)是什么？
雖然我們在讓小鼠人源化的道路上取得了很大的進(jìn)展，但是還存在著很多技術(shù)問題需要我們克服。
一方面，就免疫缺陷動物自身而言，仍需要對其不斷的進(jìn)行基因編輯以提高移植物的存活率。具體來講，就是要在目前免疫缺陷的基礎(chǔ)上或通過基因編輯的方法去除其它決定宿主抗移植物反應(yīng)的因子；或通過基因敲入的方法將一些決定免疫細(xì)胞功能的因子導(dǎo)入到免疫缺陷動物，以提高人免疫細(xì)胞在動物體內(nèi)的增殖和分化。我們目前仍在尋找更好的基因修飾方法對現(xiàn)有的免疫動物進(jìn)行改造，以期提高移植物的存活率。
另一方面，造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在小鼠機(jī)體內(nèi)增殖、分化程度低，且缺少細(xì)胞與細(xì)胞間的反應(yīng)，在這些動物體內(nèi)只能部分重建人免疫系統(tǒng)。目前有研究者嘗試通過改變HSCs接種途徑、選擇不同組織來源HSCs（臍帶血、胎肝組織、骨髓等）或通過慢病毒包裝HSCs的方法以提高其在動物體內(nèi)增殖、分化程度。盡管這些研究已經(jīng)取得一定程度進(jìn)展，但要在這些動物體內(nèi)最大程度重建人免疫系統(tǒng)仍需要對HSCs進(jìn)行不斷探索。
為什么說人源化模式動物是“理想模型”？
人源化動物模型能很好地“復(fù)制”人類某些功能，這種模型通常被用做人類疾病體內(nèi)研究的活體替代模型，大大提高了這類小鼠模型作為模擬某些人類疾病的有效性。例如，通過將病人的腫瘤細(xì)胞移植到人源化小鼠體內(nèi)，模擬不同個(gè)體病人實(shí)際腫瘤發(fā)生情況，這種模型可以更好地反映出腫瘤的遺傳多樣性，更加真實(shí)地模擬患者的情況，更好地預(yù)測腫瘤對于不同藥物的反映。因此，人源化模式動物是臨床治療領(lǐng)域內(nèi)的“理想模型”。
人源化小鼠模型將在精準(zhǔn)醫(yī)療中能發(fā)揮哪些作用？
精準(zhǔn)醫(yī)療需要精準(zhǔn)的診斷工具和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。比如腫瘤的精準(zhǔn)治療，常采用的方法有兩種：一種是通過基因檢測等手段，對患者腫瘤組織進(jìn)行測序，檢測腫瘤突變基因并選擇合適的靶向藥物進(jìn)行治療。此種方法在臨床上實(shí)施，需要依靠組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的大量積累，其在可靠性和重復(fù)性方面具有很大的挑戰(zhàn)性，從而目前應(yīng)用上有其局限性；另一種更為直接的方法是通過移植患者的腫瘤組織到人源化小鼠中，構(gòu)建腫瘤移植模型，在模型上面篩選出治療效果最好的藥物，從而選擇最佳治療方案。這種直接根據(jù)治療結(jié)果來選擇藥物的方法將更為直接，我們可以結(jié)合每個(gè)病人個(gè)體上出現(xiàn)的特殊情況，讓人源化動物模型可以代替病人“試藥”，給病人提供更加精準(zhǔn)的治療方案，為病人做出最好的治療。
未來人源化模式動物的發(fā)展趨勢？對精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)將帶來哪些影響？
從2011年，TALEN及CRISPR/Cas9技術(shù)的不斷開發(fā)和改進(jìn)，人源化小鼠模型的數(shù)量、品種越來越多，同時(shí)也涌現(xiàn)了很多的企業(yè)單位不斷積極開展這方面的研究。相信在不久的將來，人源化動物與人的相似度會越來越高，其在醫(yī)療行業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用會越來越深入。
根據(jù)2015年官方統(tǒng)計(jì)，每個(gè)癌癥病人的花費(fèi)平均是30萬元，長期化療和用藥已經(jīng)給患者和家庭帶來了很大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我們現(xiàn)在利用人源化動物模型，將病人的腫瘤組織移植到人源化動物模型體內(nèi)代替人類試藥，大量數(shù)據(jù)表明用動物模型試藥得出的結(jié)果和患者自身試藥結(jié)果的重復(fù)性已經(jīng)高達(dá)90%以上，這樣會快速地幫助我們的腫瘤患者找到更好的治療方法，減少治療周期并降低治療花費(fèi)。我們在后期也會不斷創(chuàng)新研發(fā)新的小鼠模型，并跟藥企合作篩選新的藥物靶點(diǎn)。
