什么是免疫系統(tǒng)？
免疫系統(tǒng)是人體的防御體系，一方面發(fā)揮著清除細(xì)菌、病毒、外來(lái)異物的功能，另一方面清除體內(nèi)衰老細(xì)胞以及發(fā)生突變的細(xì)胞（有的突變細(xì)胞會(huì)變成癌細(xì)胞）。機(jī)體免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞相互博弈的結(jié)果決定了腫瘤的最終演變。
對(duì)于健康人來(lái)說(shuō)，其免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大足以及時(shí)清除突變的癌細(xì)胞。但對(duì)于癌癥病人來(lái)說(shuō)，機(jī)體普遍存在免疫功能低下，不能有效地識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制來(lái)逃逸免疫細(xì)胞的識(shí)別與殺傷,使腫瘤細(xì)胞大量增殖，會(huì)進(jìn)—步抑制患者的免疫功能。
免疫治療就是借助分子生物學(xué)和細(xì)胞工程技術(shù)，提高腫瘤的免疫原性，給機(jī)體補(bǔ)充足夠數(shù)量且功能正常的免疫細(xì)胞和相關(guān)分子，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高腫瘤對(duì)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的敏感性，在體內(nèi)、外誘導(dǎo)腫瘤特異性和非特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子，最終達(dá)到清除腫瘤之目的。
免疫細(xì)胞治療作用除了直接殺死腫瘤細(xì)胞外，在病人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷明顯降低時(shí)，通過(guò)清除微小殘留病灶、抑制殘留腫瘤細(xì)胞增殖的方式來(lái)達(dá)到治療腫瘤的目的。免疫細(xì)胞治療正是通過(guò)人為的干預(yù)，來(lái)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅和抑制其增殖。
大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床治療結(jié)果均提示機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有清除腫瘤的作用，在原發(fā)性腫瘤手術(shù)切除或經(jīng)氬氦刀等微創(chuàng)手術(shù)消融掉局部腫瘤后，用自體免疫細(xì)胞治療方法能殺滅剩余的腫瘤細(xì)胞，消除復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的因素，增加治愈的可能性，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。
為什么選擇免疫細(xì)胞治療腫瘤？
免疫細(xì)胞治療是繼傳統(tǒng)手術(shù)、化療、放療和靶向療法（小分子靶向藥物和單克隆抗體）后，腫瘤治療領(lǐng)域最有潛力治愈腫瘤的一種治療方法，2013年底被美國(guó)《Science》 雜志評(píng)為年度十大科學(xué)突破首位。以檢驗(yàn)點(diǎn)抗體（抗CTLA-4和抗PD-1單抗）和CART技術(shù)為代表的免疫治療手段已在臨床上顯示出驚人的治療效果。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大型藥企和上市企業(yè)陸續(xù)介入腫瘤免疫治療領(lǐng)域，標(biāo)志著腫瘤治療新紀(jì)元的開(kāi)始。我國(guó)按照第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，作為三甲醫(yī)院的臨床腫瘤治療項(xiàng)目。部分省市已納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍。
選擇惡性腫瘤治療方法時(shí)，不僅要考慮殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，更必須考慮該治療方法對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的干擾程度及毒副反應(yīng)。任何一種治療手段，如果在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)病人造成極大的痛苦和傷害，甚至危及生命，該方法就是不可取的。免疫治療正是適應(yīng)了這一需求，即在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，整體提高病人的免疫機(jī)能。
自體免疫細(xì)胞治療的主要作用？
免疫治療可全身性殺傷腫瘤細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能。由于是自身的免疫細(xì)胞，本身無(wú)毒副作用，與放化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)除了可抵消部分放化療的毒副作用外，并可起到增敏作用。
免疫治療區(qū)別于傳統(tǒng)治療手段的特點(diǎn)？
1、免疫治療主要是調(diào)整機(jī)體免疫系統(tǒng)而不是腫瘤細(xì)胞，因此可用于對(duì)各種腫瘤的治療（T細(xì)胞淋巴瘤除外），與中醫(yī)治療腫瘤的“扶正祛邪”理論異曲同工。
2、由于免疫應(yīng)答在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，使其在殺瘤功能方面具有多樣性（清除治療誘導(dǎo)的耐受和靜息腫瘤細(xì)胞），由此減少了潛在腫瘤耐受的可能性。
3、免疫應(yīng)答具有記憶特征，由此可在體內(nèi)發(fā)揮持續(xù)殺瘤活性。
為什么需要免疫治療？
這是由于手術(shù)治療根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、 5年存活率低。即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率。而放射治療和化療雖對(duì)多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率, 但對(duì)生存期延長(zhǎng)效果不滿意（不能去除耐受細(xì)胞）。因此,有效的免疫細(xì)胞治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）,從而改善患者生存質(zhì)量（QOL）,提高腫瘤治愈率。
何時(shí)選擇免疫治療最合適？
腫瘤病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷最低時(shí)期，是免疫治療最佳時(shí)機(jī)。免疫治療應(yīng)參與腫瘤治療的全療程，可與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療協(xié)同，進(jìn)行腫瘤綜合治療。
體免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系？
機(jī)體免疫系統(tǒng)具有一個(gè)十分完備的監(jiān)視功能，能精確區(qū)分“自己”和“非己”，一方面清除細(xì)菌、病毒等外來(lái)異物，另一方面清除體內(nèi)衰老的無(wú)功能細(xì)胞以及發(fā)生突變的細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，一個(gè)人身上每天有10個(gè)14次方，即100萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞在復(fù)制，在復(fù)制中，約有萬(wàn)分之一到百萬(wàn)分之一的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)差錯(cuò)。也就是說(shuō)，每天有100萬(wàn)到1億個(gè)細(xì)胞可發(fā)生突變。突變細(xì)胞可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能被削弱時(shí)，便為體內(nèi)腫瘤的發(fā)生提供了有利的條件。
免疫治療主要方法？
按其組成成分，可將免疫治療分為四類(lèi)：
1、腫瘤疫苗,如卡介苗、DC疫苗；
2、非特異性免疫增強(qiáng)劑，如短小棒狀桿菌， 胸腺肽，干擾素，白細(xì)胞介素-2；
3、單克隆抗體（現(xiàn)在的部分靶向藥物）；
4、過(guò)繼免疫細(xì)胞治療等。
免疫細(xì)胞治療腫瘤的理論依據(jù)？
業(yè)已證明：機(jī)體基因突變和免疫功能低下是腫瘤發(fā)生的重要原因。免疫細(xì)胞除了直接清除腫瘤細(xì)胞的功能外，也可通過(guò)誘導(dǎo)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)以達(dá)到間接清除腫瘤細(xì)胞的功能。此外，免疫細(xì)胞可改變腫瘤組織中一些免疫細(xì)胞亞型或/和細(xì)胞因子的組成及比例，扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中失去的免疫平衡以克服炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤進(jìn)展的促進(jìn)作用。生物治療是全身性治療手段。
什么是抗腫瘤過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療？
過(guò)繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療(Adoptive Cell Transfer,ACT)技術(shù)是指從腫瘤患者中分離免疫活性細(xì)胞,在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定,然后向患者傳輸,從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答以殺傷腫瘤細(xì)胞。被認(rèn)為是一種利用自體或異體免疫細(xì)胞來(lái)替換、修復(fù)和增強(qiáng)腫瘤病人機(jī)體免疫功能的臨床治療策略。
過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療種類(lèi)有哪些？
主要分腫瘤抗原靶向治療和非靶向治療兩大類(lèi)：
1. 腫瘤抗原靶向治療 (已知抗原）
Dendritic Cell (DC) 治療
Tumor InfiltratingCell (TIL) 治療
CART Cell 治療
CTL TCR 治療
2. 腫瘤抗原非靶向治療(未知抗原）
Double Negative TCell (DNT) 治療
Cytokine InducedKiller (CIK) 治療
Natural Killer （NK）Cell 治療
Gamma-Delta T (γδT)Cell 治療
Functional T cell 治療
Dendritic Cell (DC) 治療腫瘤的適應(yīng)癥和療效如何？
DC細(xì)胞 (Dendritic Cell，即樹(shù)突狀細(xì)胞)， 是正常人體內(nèi)存在的具有強(qiáng)大抗原遞呈功能的一類(lèi)特殊細(xì)胞，能夠直接獲取、加工和遞呈腫瘤細(xì)胞上的抗原，刺激體內(nèi)初始型T細(xì)胞活化免疫應(yīng)答的“啟動(dòng)者”扮演 “雷達(dá)”角色，由加拿大學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)，獲得2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2010年，美國(guó)Dendreon 公司的自體細(xì)胞免疫療Sipuleucel-T 或 “Provenge”（普羅文奇） ——特異性靶標(biāo)腫瘤疫苗獲FDA批準(zhǔn)。它是通過(guò)提取患者自身的DC細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，再將其重新輸入患者體內(nèi)。體外培養(yǎng)時(shí)，DC細(xì)胞需要與免疫刺激因子(GM-CSF)以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP 抗原是95% 前列腺癌細(xì)胞上出現(xiàn)的細(xì)胞表面蛋白。用于治療晚期轉(zhuǎn)移性其它治療無(wú)效性前列腺癌患者。平均每位患者的生存期延長(zhǎng)了4.5個(gè)月。對(duì)于晚期前列腺癌的治療而言，這已是很大的進(jìn)步。 2014年1月，美國(guó)Biovest公司治療非霍奇金濾泡淋巴瘤的抗癌疫BiovaxID 獲得歐盟的上市許可申請(qǐng)。接受BiovaxID患者的無(wú)病生存時(shí)間為44.2月，而接受對(duì)照組疫苗的患者為30.6個(gè)月，延長(zhǎng)了47%。
什么是DC-CIK細(xì)胞？治療腫瘤的適應(yīng)癥和療效如何？
又稱(chēng)樹(shù)突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，DC+CIK如同“雷達(dá)”加“導(dǎo)彈”的功能：DC細(xì)胞就像“雷達(dá)”，識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，激活免疫應(yīng)答；CIK細(xì)胞就像“導(dǎo)彈”，通過(guò)發(fā)揮直接細(xì)胞毒作用和分泌多種細(xì)胞毒因子，準(zhǔn)確、有效殺死體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒副作用。該細(xì)胞適用于除T細(xì)胞淋巴瘤外的所有腫瘤。根據(jù)國(guó)際11項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，其腫瘤控制率達(dá)到66%，即66%的腫瘤病人經(jīng)過(guò)該細(xì)胞治療后，腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)得到控制。
什么是NK細(xì)胞？治療腫瘤的適應(yīng)癥和療效如何？
NK細(xì)胞(Natural Killer Cell)又稱(chēng)自然殺傷細(xì)胞。屬于大顆粒淋巴細(xì)胞，來(lái)源于骨髓，占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％-10％，是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，具有廣譜抗腫瘤細(xì)胞作用，其不依賴(lài)于抗原刺激作用，以非特異方式直接殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染的靶細(xì)胞。在機(jī)體免疫監(jiān)視和早期抗感染免疫過(guò)程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一線細(xì)胞，能迅速溶解某些腫瘤細(xì)胞。目前認(rèn)為異體NK細(xì)胞治療腫瘤效果比自體NK細(xì)胞好，但體內(nèi)存活時(shí)間短。
DC-CIK細(xì)胞優(yōu)點(diǎn)？
1. 增殖活性高：在培養(yǎng)的第14天數(shù)量就可以達(dá)到幾百倍；
2. 殺瘤活性高，且體內(nèi)殺瘤活性的維持不需要輸入大量外源IL-2的來(lái)維持；
3. 殺瘤譜廣，對(duì)腎癌、惡性黑色素瘤、白血病、乳腺癌、直腸癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤細(xì)胞都有顯著的殺傷活性；
DC-CIK細(xì)胞殺腫瘤機(jī)制？
主要包括直接殺傷、間接殺傷、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和激活機(jī)體免疫系統(tǒng)四種。
自體免疫細(xì)胞治療的適應(yīng)癥
1. 血液病——白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等
2. 頭面部——腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌、鼻咽癌、唇癌、舌癌等
3. 頸部——甲狀腺癌、喉癌等
4. 胸部——肺癌、食管癌、胸腺瘤、胸膜間皮瘤、乳腺癌、縱膈惡性腫瘤、肺轉(zhuǎn)移癌等
5. 腹部——肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌、胰腺癌、肝管癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、精原細(xì)胞瘤等
6. 婦科——卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、外陰癌等
7. 其他——惡性黑色素瘤、骨轉(zhuǎn)移癌等
自體免疫細(xì)胞治療的禁忌癥和注意事項(xiàng)？
禁忌癥：T細(xì)胞淋巴瘤
慎用：
懷孕或哺乳期婦女慎用
14周歲以下患者慎用
注意事項(xiàng)：
器官移植者以及重要臟器功能衰竭或凝血功能障礙者，建議先行臨床糾正，再進(jìn)行物免疫治療。
為什么在常規(guī)手術(shù)后仍需要做細(xì)胞免疫治療？
對(duì)于尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥患者，手術(shù)是癌癥治療的首選方案，手術(shù)治療的效果取決于是否能將癌病灶切除干凈。但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥患者而言，手術(shù)難以徹底根除癌癥，有些表面看到的局灶性癌癥，不過(guò)是全身性病變的一個(gè)局部表現(xiàn)，因?yàn)橹挥挟?dāng)癌癥直徑達(dá)5毫米（即含有10億癌細(xì)胞）時(shí)才能被檢查出來(lái)，各種檢測(cè)手段尚不能檢出小于10億癌癥細(xì)胞的亞臨床病變，極大多數(shù)中晚期癌癥患者已具有微小轉(zhuǎn)移的病灶，這些病灶需要細(xì)胞免疫治療來(lái)進(jìn)一步清除以減少?gòu)?fù)發(fā)。
在常規(guī)放、化療及介入治療后為什么需要細(xì)胞免疫治療？
放療、化療及介入治療等主要?dú)缭鲋悼焖俚陌┌Y細(xì)胞，而對(duì)增值非常慢且對(duì)癌癥復(fù)發(fā)起關(guān)鍵作用的腫瘤干細(xì)胞或休眠期腫瘤細(xì)胞療效并不確切。細(xì)胞免疫治療能夠?qū)⒒颊唧w內(nèi)隱藏的“定時(shí)炸彈”——腫瘤干細(xì)胞或者休眠期腫瘤細(xì)胞徹底清除，實(shí)現(xiàn)真正的無(wú)瘤生存。至少也會(huì)讓這些病魔的種子永遠(yuǎn)沉睡于襁褓中，處于人體免疫系統(tǒng)的密切監(jiān)視下，使復(fù)發(fā)率下降。
免疫治療的治療效果很慢嗎？
我們要摒棄的一個(gè)觀點(diǎn)，就是免疫治療是慢反應(yīng)的過(guò)程。試想一下，免疫系統(tǒng)如果需要數(shù)周或數(shù)月才能擊潰特定的病原入侵者，那么我們的生命將受到威脅。再聯(lián)想到急性移植排斥，免疫系統(tǒng)可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)毀掉植入的器官。如果我們知道如何調(diào)控，免疫系統(tǒng)是能夠迅速反應(yīng)的，這在免疫細(xì)胞治療黑色素瘤的反應(yīng)中得到了證實(shí)，特別是當(dāng)聯(lián)合免疫治療時(shí)，我們觀察到免疫治療具有快速、持久的治療效果。我們需對(duì)腫瘤患者外周的和與腫瘤相互關(guān)聯(lián)的免疫系統(tǒng)知曉的更多。我們也需要知道前期治療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，不僅是化療，也包括靶向治療、放療和手術(shù)的療效，包括應(yīng)用免疫治療的時(shí)機(jī)，當(dāng)然是越早應(yīng)用越好。
自體免疫細(xì)胞治療的方案？
自體免疫細(xì)胞治療與手術(shù)、放療、化療如何聯(lián)合應(yīng)用？
1.與手術(shù)聯(lián)合使用方案：一般可采取術(shù)前采血術(shù)后回輸，或手術(shù)一個(gè)月后進(jìn)行。如遇傷口愈合不良，應(yīng)推遲生物治療；
2.與放療聯(lián)合使用方案: 可在放療前、后進(jìn)行免疫治療，也可以在放療期間進(jìn)行免疫治療，如放療和免疫治療在同一天進(jìn)行時(shí)，應(yīng)先放療后回輸細(xì)胞；
3.與化療聯(lián)合使用方案：可以在化療前、后進(jìn)行免疫治療，也可以在化療間隙期穿插進(jìn)行免疫治療，具體方案根據(jù)化療方案進(jìn)行個(gè)體化安排。
自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)單獨(dú)使用適用于何種人群？
無(wú)法接受常規(guī)腫瘤治療的病人，符合治療的適應(yīng)癥均可使用，如晚期腫瘤病人，KPS評(píng)分＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。
DC-CIK聯(lián)合治療意義
自體免疫細(xì)胞治療腫瘤與傳統(tǒng)中醫(yī)治療理論的關(guān)系如何？
中醫(yī)所講“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”。生物治療就是西醫(yī)的“扶正”加“祛邪”治療手段，而手術(shù)、放療和化療則只是西醫(yī)的“祛邪”，無(wú)“扶正”之功效。
自體免疫細(xì)胞治療手段是無(wú)法接受常規(guī)腫瘤治療病人的唯一治療方法，尤其適用于體質(zhì)弱的老年人和晚期腫瘤病人，一般要求病人KPS評(píng)分＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。
為何將自體免疫細(xì)胞治療與支持治療聯(lián)合應(yīng)用？
晚期腫瘤病人已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且多身體虛弱，無(wú)法接受放療、化療等毒性較大的治療手段，此時(shí)自體免疫細(xì)胞治療成為腫瘤治療的唯一手段。此類(lèi)病人以支持治療為主，其目的是為了緩解病人痛苦。
如何對(duì)肉瘤，間質(zhì)瘤，間皮瘤，高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤等進(jìn)行綜合治療？
此類(lèi)腫瘤療效極差。手術(shù)治療幾乎是唯一治療手段，對(duì)放射治療、化學(xué)治療等治療手段不敏感，特殊情況下輔助使用，生物治療有一定療效，可以使用，中藥治療全身扶正治療，支持治療緩解癥狀。、
如何對(duì)黑色素瘤、腎癌進(jìn)行綜合治療？
手術(shù)治療為最主要治療手段，對(duì)放射治療、化學(xué)治療反應(yīng)不敏感，特殊情況下輔助使用，自體免疫細(xì)胞治療是術(shù)后最主要治療手段。
自體免疫細(xì)胞治療臨床流程
治療前準(zhǔn)備以下資料和手續(xù)
1、由臨床醫(yī)生準(zhǔn)備以下所有資料：
一必查項(xiàng)目：血常規(guī)、傳染病八項(xiàng)（乙肝五項(xiàng)、梅毒、艾滋、丙肝）
一必要時(shí)檢查項(xiàng)目：心電圖、肝腎功能等
一推薦項(xiàng)目（用于治療前后指標(biāo)對(duì)比）：腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、影像學(xué)檢查、CTC等
一其他：病理診斷報(bào)告、患者病歷資料
2、治療流程
簽署知情同意書(shū)
告知治療方案，確定個(gè)體化治療的免疫細(xì)胞種類(lèi):如DC.CIK.
血細(xì)胞采集前檢查(血常規(guī)、傳染病等）
外周血細(xì)胞采集
體外培養(yǎng)免疫細(xì)胞
免疫細(xì)胞質(zhì)量檢測(cè)
回輸患者
定期回訪 (跟蹤患者反饋治療效果)
免疫細(xì)胞治療腫瘤臨床療效如何評(píng)估
（1）評(píng)估時(shí)間
自體免疫細(xì)胞治療前一次，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年，以后每半年復(fù)查一次，如連續(xù)進(jìn)行數(shù)個(gè)療程治療則依此類(lèi)推。
（2）評(píng)估指標(biāo)
A. 影像學(xué)客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)：參考實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（REIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)）；
B. 生活質(zhì)量:采用Kamofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；
提高20分以上為顯效；
提高10-20分為有效；
提高10分以下至下降10分以?xún)?nèi)為穩(wěn)定；
下降10分以上為惡化。
C. 血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物；
D. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)；
E. 免疫學(xué)指標(biāo)
自體免疫細(xì)胞治療的安全性如何？
1、患者所回輸細(xì)胞來(lái)源于自體，避免了異基因來(lái)源細(xì)胞可能引起的免疫排斥反應(yīng)，安全性高。
2、細(xì)胞培養(yǎng)是在嚴(yán)格操作的環(huán)境和標(biāo)準(zhǔn)(GMP)操作條件下進(jìn)行，嚴(yán)格的質(zhì)量體系保證了回輸細(xì)胞被污染的可能。
3、幾十萬(wàn)例臨床應(yīng)用表明，回輸患者自體來(lái)源的免疫細(xì)胞是安全的，極少數(shù)患者可能存在一過(guò)性低熱或皮疹現(xiàn)象，無(wú)重大不良反應(yīng)出現(xiàn)。
自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)臨床操作流程是怎樣的？
一、細(xì)胞采集前的評(píng)估與準(zhǔn)備
1.掌握患者心理特點(diǎn)。向患者及家屬講解治療目的及基本的操作規(guī)程，讓患者了解可能出現(xiàn)的副作用和需要配合的注意事項(xiàng)，使其有一定的預(yù)見(jiàn)性，減輕思想顧慮并簽署知情同意書(shū)。
2.必查項(xiàng)目：血常規(guī)、傳染病八項(xiàng)（乙肝五項(xiàng)、梅毒、艾滋、丙肝）。
3.血管的準(zhǔn)備：選擇比較大、粗、直、不宜滑動(dòng)、彈性好的血管，避免在有靜脈炎、擦傷、硬結(jié)、瘢痕、皮膚有破損處進(jìn)針。
4.保證充足的睡眠，避免受涼，預(yù)防感冒。
5.飲食指導(dǎo)：
(1)采集前1天宜進(jìn)食清淡、富含鐵、鈣飲食，禁食油膩性食物。
(2)細(xì)胞采集當(dāng)日不必禁食，根據(jù)采集的時(shí)間和病情，早餐或中餐進(jìn)含適量鹽份的湯類(lèi)、牛奶200?400ml或普食。
(3)采集前20min口服10%葡萄糖酸鈣注射液10?20ml，預(yù)防枸櫞酸反應(yīng)，如口服葡萄糖酸鈣液體可根據(jù)患者血糖指數(shù)及個(gè)人習(xí)慣加入葡萄糖液改善口感（機(jī)采患者適用）。
6.囑患者在采集當(dāng)天攜帶住院病歷或門(mén)診系列檢查報(bào)告單。
二、細(xì)胞采集
1．準(zhǔn)備一次性50 ML 注射器一具，一次性7號(hào)或１２號(hào)靜脈采血針一個(gè)，無(wú)菌布一塊，抗凝劑（肝素鈉（12500U /2 ml））一支。
２.查看檢驗(yàn)報(bào)告單和知情同意書(shū)，核對(duì)病人信息及治療方案，均無(wú)誤后，填寫(xiě)好注射器上的標(biāo)識(shí)。
３.標(biāo)明病人信息的標(biāo)識(shí)貼在注射器上，注意不要覆蓋刻度；鋪無(wú)菌治療盤(pán)，備采集血樣盛放用。
４.采血前再次核對(duì)病人信息。選擇穿刺血管：常規(guī)選取肘部粗大血管，如貴要靜脈、正中靜脈或頭靜脈（避開(kāi)瘢痕及皮損）
5.嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌技術(shù)操作，按常規(guī)淺靜脈穿刺技術(shù)進(jìn)行穿刺。
三、采集后處理
1.采集完畢，迅速拔出采血針，按壓穿刺點(diǎn)５－１０分鐘，檢查穿刺點(diǎn)無(wú)出血后，將患者送回病房，囑臥床休息３０－６０分鐘，酌情給予溫開(kāi)水口服；將采血針內(nèi)血液抽到注射器內(nèi)，套回針套，旋緊，將管打結(jié)、固定。
2.再次核對(duì)注射器上標(biāo)識(shí)信息無(wú)誤后，將血樣置于無(wú)菌布內(nèi)包裹好，裝入運(yùn)送箱，封蓋。囑外送人員送到實(shí)驗(yàn)室分離、培養(yǎng)。
3.將免疫細(xì)胞治療單和相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告復(fù)印件隨血標(biāo)本一并送回實(shí)驗(yàn)室存檔。
四、細(xì)胞培養(yǎng)
細(xì)胞培養(yǎng)在符合國(guó)家規(guī)定的無(wú)菌GMP細(xì)胞操作室進(jìn)行。細(xì)胞培養(yǎng)成分和添加物（培養(yǎng)液、細(xì)胞因子、血清等）以及制備過(guò)程所用的全部耗材的來(lái)源和質(zhì)量認(rèn)證，都符合臨床使用的質(zhì)量要求，采用無(wú)動(dòng)物血清培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。
五、細(xì)胞質(zhì)控
(一）每批免疫細(xì)胞的檢定
(1)細(xì)胞數(shù)量和存活率：細(xì)胞數(shù)量應(yīng)滿足臨床最低要求，存活率應(yīng)不低于8５%。
(2)每批細(xì)胞來(lái)源的確認(rèn)：應(yīng)注明來(lái)源并加以標(biāo)記或確定批號(hào)。
(3)無(wú)菌試驗(yàn)：每批培養(yǎng)的體細(xì)胞在患者輸注前均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)?；颊呤褂们埃∨囵B(yǎng)液及/或沉淀物用革蘭氏染色，進(jìn)行污染檢測(cè)。長(zhǎng)期培養(yǎng)的體細(xì)胞，進(jìn)行支原體檢查。
(4)體細(xì)胞的純度與均一性檢測(cè)。
(5)生物學(xué)效應(yīng)檢測(cè)。
(二）體細(xì)胞制品外源因子的檢測(cè)包括：細(xì)菌、真菌、支原體和內(nèi)毒素。
六、細(xì)胞回輸
靜脈輸注治療：由臨床科室護(hù)士負(fù)責(zé)。從第１５天開(kāi)始，按照生物免疫治療中心出具的《細(xì)胞回輸計(jì)劃單》相應(yīng)要求進(jìn)行細(xì)胞回輸。具體回輸細(xì)胞類(lèi)型將視患者病情決定。
免疫細(xì)胞治療時(shí)臨床注意事項(xiàng)有哪些？
1.如患者體溫超過(guò)38.5℃,臨床科室應(yīng)及時(shí)通知生物免疫治療中心實(shí)驗(yàn)室，當(dāng)天暫?；剌敿?xì)胞。
2.細(xì)胞制劑從實(shí)驗(yàn)室取出后，為了保持細(xì)胞的活性，需要冷藏保存并應(yīng)及時(shí)回輸（６h以?xún)?nèi)）。
3.護(hù)士應(yīng)與實(shí)驗(yàn)室核對(duì)科室、病人姓名、住院號(hào)、床號(hào)、細(xì)胞數(shù)量、系列細(xì)胞制劑檢測(cè)報(bào)告等。細(xì)胞回輸前均嚴(yán)格檢查細(xì)胞混懸液是否有絮狀物和渾濁，上、下輕輕倒轉(zhuǎn)輸液袋3次，以充分混勻，再按輸血常規(guī)操作靜脈滴注?；剌斝鑸?zhí)行無(wú)菌操作原則，護(hù)士在免疫細(xì)胞輸入的全程中應(yīng)加強(qiáng)巡視，為防止免疫細(xì)胞堵管或粘附管壁，輸注過(guò)程中應(yīng)輕彈輸血器管道或上、下輕輕倒轉(zhuǎn)輸液袋，保持輸注通暢。
4.靜脈回輸時(shí)使用一次性無(wú)菌輸血器，生理鹽水沖洗輸血器，回輸開(kāi)始后前15min緩慢滴注20滴/min左右，如無(wú)不適可調(diào)快滴速至60-１００滴/min左右。
5.靜脈回輸過(guò)程中加強(qiáng)巡視，注意傾聽(tīng)患者的主訴，密切觀察有無(wú)寒顫、發(fā)熱、心慌、胸悶、皮疹、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。
免疫細(xì)胞治療不良反應(yīng)的處理
1、靜脈回輸過(guò)程中如有不適（發(fā)生寒顫等），應(yīng)停止輸入細(xì)胞，更換輸血器靜脈滴注生理鹽水，保持靜脈通暢，同時(shí)肌注非那根12.5?25mg，仍有不適反應(yīng)時(shí)可酌情運(yùn)用地塞米松2.5mg－5mg,觀察患者的生命體征，并將標(biāo)本送化驗(yàn)室檢測(cè)。
2、細(xì)胞輸注后，如出現(xiàn)發(fā)熱應(yīng)根據(jù)發(fā)熱的程度給予物理降溫或遵醫(yī)囑藥物降溫。患者體溫升高通常在輸注后4?8小時(shí)內(nèi)發(fā)生，持續(xù)2?8小時(shí)，體溫在38.5°C以下時(shí)可嚴(yán)密觀察，超過(guò)38. 5°C時(shí)，應(yīng)給予溫水擦浴等方式降溫至體溫正常，必要時(shí)可用苯海拉明20mg肌肉注射或非那根12. 5mg肌肉注射。
3、回輸?shù)拇┐厅c(diǎn)如有紅腫、疼痛、皮溫升高，硬結(jié)，給予50%硫酸鎂濕熱敷。
自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)如何在抗腫瘤治療中發(fā)揮作用？
自體免疫細(xì)胞治療具有持續(xù)效應(yīng)，一個(gè)療程內(nèi)輸入體內(nèi)的自體免疫細(xì)胞可在體內(nèi)延續(xù)一段時(shí)間，發(fā)揮持續(xù)的殺瘤作用，這是活細(xì)胞治療區(qū)別于其他藥物的最大特點(diǎn)，部分免疫細(xì)胞可在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，這屬于機(jī)體的免疫記憶功能?，F(xiàn)已證實(shí)，連續(xù)多療程的自體免疫細(xì)胞治療比單療程可明顯提高病人的治療效果。
自體免疫細(xì)胞治療能否治愈惡性腫瘤？
雖然目前治愈惡性腫瘤仍是世界性醫(yī)學(xué)難題，但最新的一些免疫治療手段有可能治愈某些腫瘤，如CD19+CART細(xì)胞可治愈90% CD19陽(yáng)性的難治性淋巴細(xì)胞性白血病，腫瘤特異性TIL細(xì)胞可治愈40%以上的晚期轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤等。
自體免疫細(xì)胞治療能否降低腫瘤標(biāo)志物？
自體免疫細(xì)胞治療后其殺傷腫瘤細(xì)胞是持續(xù)的，若腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度較慢，則腫瘤標(biāo)志物降低，若腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度很快，則腫瘤標(biāo)志物不一定很快下降。治療后腫瘤標(biāo)志物一過(guò)性增加，并不代表疾病進(jìn)展，也可能是被殺死腫瘤細(xì)胞釋放的產(chǎn)物。只有持續(xù)的腫瘤標(biāo)志物升高才有臨床意義。
自體免疫細(xì)胞治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高怎么辦？
若在自體免疫細(xì)胞治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高需注意動(dòng)態(tài)觀察其變化，綜合考慮后制定相應(yīng)治療方案。
如果腫瘤標(biāo)志物始終不升高可以用什么作為腫瘤治療后評(píng)價(jià)指標(biāo)？
影像學(xué)和生存期是腫瘤治療后評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。
自體免疫細(xì)胞治療過(guò)程中CT檢查出現(xiàn)腫瘤增大怎么辦？
自體免疫細(xì)胞治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤增大，并不一定表明疾病進(jìn)展，也可能是免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，需綜合考慮后制定后續(xù)治療方案。
腫瘤標(biāo)志物和CT作為腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)的異同？
血中腫瘤標(biāo)志物升高可能是體內(nèi)腫瘤增殖的早期信號(hào)。一般認(rèn)為體內(nèi)存在10億個(gè)以上的腫瘤細(xì)胞，CT片上才能出現(xiàn)腫瘤影像（癌癥直徑達(dá)5毫米）。因此，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高具有臨床意義。
利用腫瘤標(biāo)志物作為治療標(biāo)志有哪些優(yōu)點(diǎn)？
腫瘤標(biāo)志物升高而CT片上無(wú)腫瘤影像出現(xiàn)，此時(shí)腫瘤細(xì)胞可能處于散在狀態(tài)，尚未形成腫瘤，治療起來(lái)相對(duì)容易，一旦形成實(shí)體腫瘤病灶，治療起來(lái)就會(huì)困難很多。部分病人的腫瘤標(biāo)志物數(shù)值與體內(nèi)腫瘤的大小具有明顯的相關(guān)性，對(duì)此類(lèi)病人，腫瘤標(biāo)志物可作為腫瘤治療療效判斷和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。
RECIST評(píng)價(jià)體系在判斷免疫治療效果時(shí)存在哪些明顯的缺陷？
WHO和RECIST標(biāo)準(zhǔn)均是以瘤體大小變化來(lái)衡量療效，根據(jù)病灶縮減的百分比將臨床療效分為：完全緩解（CR)、部分緩解（PR）、無(wú)變化（SD)和疾病進(jìn)展（PD）；不論是WHO還是經(jīng)過(guò)改良的RECIST評(píng)價(jià)體系均存在明顯的缺陷：
1.以影像學(xué)資料作為評(píng)價(jià)療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，以局部的療效來(lái)判定疾病的整體治療效果。
2.僅以瘤體縮小持續(xù)4周以上來(lái)評(píng)價(jià)，反映的是近期的療效。
3.以單一的客觀標(biāo)準(zhǔn)來(lái)反映復(fù)雜的人體病變，忽視了人體的主觀感受以及生存時(shí)間。
什么是免疫相關(guān)的療效評(píng)價(jià)體系irRC？
腫瘤免疫治療對(duì)比細(xì)胞毒藥物的最特殊之處在于免疫治療的作用有免疫激活過(guò)程，需要一定時(shí)間才能夠建立起免疫應(yīng)答，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)期的臨床效應(yīng)，此為免疫治療的延遲效應(yīng)（delayed effect）。因此免疫治療不能簡(jiǎn)單的套用評(píng)價(jià)細(xì)胞毒藥物療效的WHO標(biāo)準(zhǔn)或RECIST標(biāo)準(zhǔn)，這樣會(huì)導(dǎo)致不能客觀的評(píng)價(jià)腫瘤免疫治療的療效。于是提出了一種新的針對(duì)免疫治療的療效評(píng)估系統(tǒng)——免疫相關(guān)的療效評(píng)價(jià)(immune-related responsecriteria, irRC)。
irRC 采用SPD（thesum of the perpendicular diameters）評(píng)價(jià)腫瘤大小。與WHO對(duì)每個(gè)病灶分別評(píng)價(jià)不同，irRC以所有可測(cè)量的指標(biāo) （index）病灶總的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較，腫瘤負(fù)荷定義為所有病灶SPD之和，包括新病灶的SPD。所有病灶消失定義為ir-CR（complete response），腫瘤負(fù)荷降低≥50%以上定義為ir-PR（partialresponse），腫瘤負(fù)荷增加≥25%定義為ir-PD（progression disease），其它定義為ir-SD（stabledisease）。irRC 是一種新近提出來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)，尚處于前瞻性臨床驗(yàn)證階段，目前已經(jīng)有一些免疫治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)同時(shí)采用irRC標(biāo)準(zhǔn)和其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效的評(píng)判，如抗CTLA-4和抗PD-1的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體。雖然現(xiàn)在免疫治療的療效評(píng)價(jià)有了irRC標(biāo)準(zhǔn)，但仍然沒(méi)有被廣泛的使用，需要在更多的臨床實(shí)踐中完善與發(fā)展（Clin Cancer Res 2009;15(23)：7412-7420;Chin J Cancer Biother，2011;18(4):351-354）。
免疫細(xì)胞治療腫瘤療效匯總？
1. 日本Seta Clinic Group的1198例臨床治療效果統(tǒng)計(jì)
數(shù)據(jù)來(lái)源：MEDINET（2370）,2014/3/10
2. CIK細(xì)胞國(guó)際注冊(cè)臨床試驗(yàn)（IRCC）臨床治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)
11項(xiàng)CIK臨床研究共報(bào)道了384位患者的臨床療效，其中24位患者完全緩解，27位患者部分緩解，40位患者微效，總的有效率(RR)為23.7%（91/384），161位患者疾病穩(wěn)定，129位患者疾病進(jìn)展，疾病控制率為66%（252/384)。CIK細(xì)胞治療副反應(yīng)輕微。研究表明,接受CIK細(xì)胞治療患者的無(wú)疾病生存率顯著高于未接受CIK治療的對(duì)照組。
數(shù)據(jù)來(lái)源：JCancer Res Clin Oncol. 2011;137:305-310
3. CIK細(xì)胞治療非小細(xì)胞性肺癌臨床治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)
患者經(jīng)CIK細(xì)胞與化療聯(lián)合治療后其總生存期、臨床有效率、T淋巴細(xì)胞響應(yīng)率均比單純化療組顯著提高，而且無(wú)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)事件發(fā)生。
數(shù)據(jù)來(lái)源：PLoS One 2014; Nov 20;9(11):e112662
4. 中國(guó)結(jié)腸癌化療聯(lián)合免疫治療臨床結(jié)果統(tǒng)計(jì)
DC-CIK免疫治療聯(lián)合化療在延長(zhǎng)結(jié)腸癌患者生存期和增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)方面具有顯著作用。
數(shù)據(jù)來(lái)源：World JGastroenterol.2014;20(4):1095-1106
5. CIK細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)
本研究數(shù)據(jù)表明CIK免疫細(xì)胞治療能夠顯著改善轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌的預(yù)后，且增加CIK細(xì)胞治療療程有助于進(jìn)一步增強(qiáng)療效。
數(shù)據(jù)來(lái)源：Clinical Cancer Research.2012;18:1751-1759
6. CIK細(xì)胞對(duì)局部晚期胃癌的臨床治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)
CIK細(xì)胞作為輔助免疫療法能夠延長(zhǎng)局部晚期胃癌患者的無(wú)病生存期，并顯著改善腸型胃癌患者的總生存期，腸型胃癌可作為CIK細(xì)胞治療的重要適應(yīng)癥。該療法有助于改善患者T淋巴細(xì)胞亞型分布和免疫功能，但若想長(zhǎng)期維持療效需要進(jìn)行多療程的治療。
數(shù)據(jù)來(lái)源：Cancer Immunol Immunother.2012;61(12):2251-9
7. 關(guān)于降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的臨床治療結(jié)果統(tǒng)計(jì)
過(guò)繼性免疫治療是一種能夠降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期的安全可行的療法。
