任何藥理、毒理、模型復(fù)制等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究項(xiàng)目的實(shí)施,其劑量設(shè)計(jì)是關(guān)鍵。劑量偏低難于顯示毒性或藥物療效;劑量過高,甚至超過毒性試驗(yàn)劑量,其試驗(yàn)結(jié)果則無臨床意義,有的還把相反的中毒效應(yīng)當(dāng)成是治療作用。因此,設(shè)計(jì)科學(xué)、準(zhǔn)確、合理的實(shí)驗(yàn)劑量,就等于成功了一半。
藥理學(xué)試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)方法
在進(jìn)行藥物效果比較分析時(shí),一般選用中效劑量;在進(jìn)行藥物解毒或拮抗試驗(yàn)時(shí),劑量應(yīng)偏高一些。反之,在進(jìn)行藥物協(xié)同作用試驗(yàn)時(shí),劑量應(yīng)偏低一些;在探索最適劑量時(shí),應(yīng)由小劑 量開始,在離體器官時(shí)按照3倍或10倍劑量遞增,在整體動(dòng)物時(shí)則按照2倍或3.16倍的劑量遞增。
劑量設(shè)計(jì)還要考慮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥途徑的不同而形成的劑量關(guān)系:由于各種藥物試驗(yàn)基本都采用兩種給藥途徑,一種與臨床給藥途徑相同, 另一種則選擇注射給藥( 腹腔、靜脈或皮下)。如果是中藥粗制劑,由于其溶解性、粒度、酸堿度、元機(jī)離子含量以及雜質(zhì)、不溶物質(zhì)等 不適合注射給藥者,可免做第二種給藥途徑的試驗(yàn)。有時(shí)采用臨床相同的給藥途徑,也無法得出結(jié)果,則可根據(jù)具體情況采用相似的其他給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)。如用大、小鼠進(jìn)行多次或長期的靜脈注射或靜脈輸液給藥有困難時(shí),可酌情改用皮下、肌肉或腹腔注射進(jìn)行試驗(yàn)研究。其原則是：
(1)根據(jù)預(yù)期量進(jìn)行設(shè)計(jì):動(dòng)物給藥時(shí),應(yīng)用初始劑量(ds)之后,若沒有發(fā)現(xiàn)療效,也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng),可繼續(xù)按照2ds、3.3ds、5ds 遞增,2～4次可達(dá)到預(yù)期量,以后每次遞增10%～50%。
(2)根據(jù)半數(shù)致死量進(jìn)行設(shè)計(jì):凡能夠測(cè)出LD50者,可用其1/10 、1/20 、1/30 、1/40等相似劑量作為藥效學(xué)試驗(yàn)的高、中、低劑量組。
(3)根據(jù)臨床用量進(jìn)行設(shè)計(jì):凡有長期大量臨床用藥經(jīng)驗(yàn)者,可根據(jù)人用量的數(shù)倍至幾十倍,作為動(dòng)物的試驗(yàn)劑量。
(4)根據(jù)文獻(xiàn)估計(jì)劑量進(jìn)行設(shè)計(jì):文獻(xiàn)中相似藥物的用量,若處方相似,提取工藝相似,則可作為參考,以估計(jì)出供試藥物的合理劑量范圍。
(5)根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)劑量進(jìn)行設(shè)計(jì):一般情況下,藥效試驗(yàn)的劑量不應(yīng)高于毒理學(xué)試驗(yàn)劑量。藥效試驗(yàn)的高劑量應(yīng)低于長期毒性試驗(yàn)的中劑量或低劑量。特殊情況下,藥效試驗(yàn)劑量可適當(dāng)提高,但不應(yīng)超過長期毒性試驗(yàn)的高劑量。
(6)根據(jù)預(yù)試驗(yàn)估計(jì)劑量進(jìn)行設(shè)計(jì):不論以何種方法選擇的給藥劑量均應(yīng)通過預(yù)試驗(yàn),以進(jìn)一步確定合理的劑量范圍,并按照等比級(jí)數(shù)分為兩個(gè)以上劑量組;特殊情況則用等差數(shù)進(jìn)行分組。一般情況下,各試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)兩個(gè)以上給藥劑量組;特殊情況下,如用猴等昂貴實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物或試驗(yàn)難度較大時(shí),可設(shè)1到2個(gè)給藥劑量組。藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)明確有無量效關(guān)系,至少應(yīng)設(shè)三個(gè)或更多劑量組。中藥提取的化學(xué)純品、有效部位或注射劑的藥效試驗(yàn),也應(yīng)能作出量效關(guān)系,至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組。但有些中藥復(fù)方或粗制劑,較難作出明確的量效關(guān)系,則可設(shè)兩個(gè)或多個(gè)給藥劑量組。