（一）自身免疫性疾病

自身免疫性疾病主要的發(fā)病機理是免疫復(fù)合物造成的損害，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，已知抗體起作用的疾病有重癥肌無力、甲狀腺機能亢進癥等，此外還有一些目前不清楚的免疫病，即對其抗原和抗體的免疫反應(yīng)性都不清楚，這些病研究起來比較困難。由于免疫復(fù)合物病有較好的動物模型，研究起來就方便多了。

1．研究感染與自身免疫病的關(guān)系。

純系新西蘭黑色小鼠（New Zealand、Black,NZB）在出生后4-6個月大多數(shù)發(fā)生自身免疫性溶血性貧血。免疫學(xué)檢查表明，其紅細胞表面有自身抗體，血清中有抗核機體，病鼠的淋巴結(jié)、胸腺、脾臟及胰腺內(nèi)可以查到C型致瘤RNA病毒（此病毒還能引起白血?。?。將含有此病毒的組織輸給（NZB×BALB/c）F1時，能引起抗核抗體的生成和腎小球腎炎。據(jù)推測，當宿主細胞受到病毒感染后，釋放出DNA，刺激免疫系統(tǒng)生成抗DNA自身抗體，此抗體與游離的DNA結(jié)合，形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜上，引起腎小球腎炎，因此認為本病是由于這種病毒感染所觸及的。此外，還發(fā)現(xiàn)約有50%的病鼠有抗自身T淋巴細胞的抗體，且其出現(xiàn)頻率隨鼠齡增加而升高，這種自身抗體能與正常鼠及病鼠的T細胞發(fā)生反應(yīng)，引起T細胞（包括抑制性T細胞）減少或功能衰退，結(jié)果，B淋巴細胞乃生成大量多種自身抗體。人的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與NZB小鼠的這種自身免疫病十分相似，也能在淋巴樣組織中查到C型RNA病毒顆粒，其T淋巴細胞也能釋出病毒顆粒，也能查到抗自身T淋巴細胞的抗體（約占一半病例）而且病理變化也基本上與NZB小鼠的這種自身免疫病相同。

除了NZB小鼠的自身免疫性溶血性貧血以外，阿留申貂腦?。ㄒ环N腦的退行性變性病）、小鼠的淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、羊的瘙癢?。╯krapie）、馬的傳染性貧血也都是由于慢性病毒感染引起的自身免疫病。人的Kuru病與羊的瘙癢病、阿留申貂腦病相似，Kurn病只見于新幾內(nèi)亞的高爾族人，尤其是女人，她們有吃人肉的風(fēng)習(xí)，自從禁止了這種風(fēng)習(xí)以后，此病的發(fā)病率明顯地下降了。

2．研究自身免疫性疾病與遺傳的關(guān)系

進行動物自發(fā)的自身免疫病的遺傳學(xué)分析對于了解遺傳因素在人類自身免疫病中的作用很有幫助。如（NZB×NZW）F1小鼠由于MHC決定的抑制性T細胞功能喪失或減退，能自發(fā)地發(fā)生與人的系統(tǒng)性紅斑狼瘡十分相似的自身免疫病，因此，一般認為它是人類自身免疫病的最佳天然模型。用系內(nèi)同代互交和回交法可以推斷：最低限度有三對等位基因控制免疫系統(tǒng)對自身抗原的反應(yīng)；控制抗紅細胞抗體生成的基因可能不同于控制抗核抗體生成的基因。這種推斷也在一種萊克享有純系雞的自身免疫性甲狀腺炎的遺傳學(xué)分析中得到了證實。這種雞的自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病受Ir基因控制，它們?nèi)狈刂菩訲細胞的功能。所以，B淋巴細胞能生成大量抗甲狀腺自身抗體，通常這種雞在孵出后二周即可查出抗甲狀腺抗體，幾個月后出現(xiàn)嗜睡、羽毛生長障礙，最后出現(xiàn)肥胖癥及甲狀腺機能低下的癥狀。如果在剛孵出時切除腔上囊，則可使這種甲狀腺炎的發(fā)病率減低，或使其病情減輕，抗甲狀腺抗體的效價下降。

3．研究胸腺功能低下與自身免疫病的關(guān)系

將新生小鼠摘除胸腺，造成T淋巴細胞缺乏的狀態(tài)，可見小鼠逐漸地發(fā)生消耗?。╓asting Discase），其主要表現(xiàn)是體重下降，腹瀉、反復(fù)發(fā)生感染。有些小鼠發(fā)生了與人的SLE相似的自身免疫性溶血性貧血、皮疹、肝炎及腎小球腎炎。但是，如果把去胸腺小鼠放在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)，就不發(fā)生上述自身免疫性疾病。這說明對于自身免疫性疾病的發(fā)生來說，胸腺機能低落是重要的內(nèi)在因素，而微生物的感染等則是重要的外界因素。又如，給新生的NZB小鼠摘除胸腺后，該小鼠的自發(fā)性自身免疫病加速發(fā)展，并迅速地出現(xiàn)溶血性貧血，血清中出現(xiàn)抗體DNA抗體、抗DNA組蛋白抗體、LE細胞及免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。但是，如果把幼小無病的NZB小鼠的淋巴細胞輸給這些小鼠，則可防止自身免疫病的發(fā)生，反之，如果病鼠的脾細胞（含T淋巴細胞在內(nèi)）輸給幼小無病的NZB小鼠，則小鼠將迅速持續(xù)地合成自身抗體。這些實驗結(jié)果提示：胸腺功能衰退引起抑制性T淋巴細胞缺乏，與自身免疫病的發(fā)生之間有著密切的關(guān)系。與此相似，給剛剛孵出的萊克享肥雞摘除胸腺時也能加重其日后出現(xiàn)的甲狀腺功能低下?，F(xiàn)在知道：胸腺功能正常是T淋巴細胞的正常分化、成熟所不可缺少的。如果胸腺功能減退，則胸腺激素的產(chǎn)生必然減少（事實上，SLE病人及NZB病鼠血中的胸腺激素水平是低的），故T淋巴細胞，包括抑制性T淋巴細胞的分化、成熟將發(fā)生障礙（停滯），結(jié)果，對自身抗原有反應(yīng)能力的B淋巴細胞將不受遏制地產(chǎn)生大量自身抗體。

4．研究紅斑狼瘡疾病

對人的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systgmic、Lupus Erythematous,SLE），長期以來一直使用有自發(fā)類似狼瘡性腎炎疾病的B/WF1（NZB×NZWF1）小鼠作動物模型，研究病因和治療方法，取得了很多資料。最近美國杰克遜實驗室的Murphy醫(yī)生，建立培育了有自發(fā)性紅斑狼瘡的MRL/MP/lprl(MRL/L)小鼠和BXSB小鼠（只有雄性鼠發(fā)生早期狼瘡腎炎），用這些小鼠研究，得到了新的見解，重新評價了狼瘡腎炎的發(fā)病機制。

現(xiàn)在至少有十幾個品系的小鼠可以自發(fā)產(chǎn)生與SLE類似的自身免疫病，文獻中報導(dǎo)的主要有四個品系，它們有各自不同的表現(xiàn)（見10-5、6）。表10-5中四種小鼠都是到一定年齡時發(fā)生SEL，表現(xiàn)為抗體上升，免疫復(fù)合物增多，腎炎，而后逐漸死亡，可是它們還有不同的發(fā)病特點，例如NZB小鼠主要還有較多的抗紅細胞抗體，而MRL/L基本沒有；MRL/L有類風(fēng)濕因子、關(guān)節(jié)炎、淋巴組織增生，其它小鼠沒有等。所以NZB可作為免疫性溶血性貧血的最好模型，MRL/L是研究類風(fēng)濕的模型，NZB/W可以作為SLE的最好模型。此外值得注意的是胸腺對發(fā)病的影響也不同。幼小時切除胸腺，NZB/W的病有增加，說明切除胸腺后T細胞的抑制性降低，B細胞亢進，MRL/L去胸腺后不得病。