近日，來自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種利用患者自身免疫細(xì)胞的免疫療法在治療1型糖尿病的早期臨床試驗(yàn)中顯示出巨大前景。這種療法利用I型糖尿病患者血液中一種叫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，在證明安全性的I期臨床試驗(yàn)中不僅沒有造成嚴(yán)重副作用，而且這些細(xì)胞能在患者體內(nèi)存在至少一年時(shí)間。
癌癥領(lǐng)域研究里，在過去的幾十年，人為提高機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)成為癌癥治療中最令人振奮的突破。最近在紐約最近的一次科學(xué)會(huì)議上，排得滿滿的議程表明，在宣告人類對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)終獲勝利前，還有很多問題需要解決。例如：什么是推動(dòng)免疫系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)的最佳方法？免疫治療對(duì)各種癌癥患者都起作用還是只能針對(duì)少數(shù)幸運(yùn)者？有沒有一種方法能讓免疫療法變得更安全且費(fèi)用更低廉？
在9月16至19日召開的第一屆國(guó)際腫瘤免疫治療大會(huì)上，許多場(chǎng)報(bào)告座無虛席，很多聽眾只能站著。一位接一位的發(fā)言者登場(chǎng)發(fā)言，他們?cè)趫?bào)告開始時(shí)，總是要披露自己的研究與商業(yè)公司的財(cái)務(wù)聯(lián)系，這些公司種類繁多，從制藥巨頭到研究者自己開辦的創(chuàng)業(yè)公司。觀眾則主要是科學(xué)家和醫(yī)生。但在1400位參與者中，除了少數(shù)記者外，還有大量行業(yè)調(diào)查員以及金融界人士，他們?cè)谠O(shè)法搜集下一個(gè)大的投資機(jī)會(huì)或者可能的合作項(xiàng)目。
那么在即將過去的2015年里免疫療法領(lǐng)域又有哪些創(chuàng)新突破性研究呢？本文中小編就盤點(diǎn)了2015年免疫療法領(lǐng)域的重磅級(jí)研究TOP10。
【1】Nature：腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)：Wnt/beta-catenin
5月11日，來自芝加哥大學(xué)的研究人員將他們的最新研究成果在線發(fā)表在了Nature 雜志上。他們發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞可以通過產(chǎn)生大量的beta-catenin，從而將它們自己與免疫系統(tǒng)的抗癌前線武器－T細(xì)胞屏蔽。他們還發(fā)現(xiàn)了，beta-catenin是如何阻止T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤細(xì)胞，從而減弱免疫治療效果的。最后，研究人員們提出建議，該如何繞開這個(gè)障礙。
黑色素瘤的治療在研發(fā)出了免疫療法之后，有了革命性的改觀。這些治療策略包括阻斷激活T細(xì)胞上的免疫抑制受體，例如，利用抗CTLA-4，PD-1和PD-L1的單 抗。然而，僅僅一部分的患者對(duì)這些治療有效，他們常常是在治療前，已經(jīng)存在有T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，因?yàn)樵谀[瘤的微環(huán)境中可以檢測(cè)到CD8T細(xì)胞的浸潤(rùn)。而沒有T細(xì)胞浸潤(rùn)的黑色素瘤患者，常常是對(duì)免疫療法抵抗耐藥的。
【2】NEJM：免疫治療重要里程碑——nivolumab
【2】NEJM：免疫治療重要里程碑——nivolumab
在一項(xiàng)頭對(duì)頭臨床研究中，研究人員將標(biāo)準(zhǔn)化療方法與免疫治療藥物nivolumab進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有鱗狀非小細(xì)胞肺癌的病人在接受nivolumab治療后，其平均壽命比進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方法治療的病人長(zhǎng)3.2個(gè)月。這項(xiàng)研究發(fā)表在著名臨床醫(yī)學(xué)期刊New England Journal of Medicine上。
近日，該項(xiàng)研究的研究人員在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上指出，在研究進(jìn)行到一年的時(shí)候，接受nivolumab治療的病人其生存率已經(jīng)接近接受化療治療患者的兩倍。這項(xiàng)研究表明應(yīng)用免疫治療方法進(jìn)行肺癌治療是一個(gè)非常具有前景的方法，免疫治療方法的出現(xiàn)是抗癌歷史上的一個(gè)里程碑式事件。
研究人員強(qiáng)調(diào)說，應(yīng)用這種新的免疫治療方法提高的病人中位生存時(shí)間相對(duì)較短，可能會(huì)誤導(dǎo)一些人對(duì)該藥物全面作用效果的判斷，他們認(rèn)為一年或兩年的病人生存數(shù)據(jù)可能會(huì)提供更多關(guān)于該藥物在提高病人生存率方面有效性的信息。
【3】Nat Med：中科院科學(xué)家在腫瘤靶向抗體免疫治療領(lǐng)域取得新進(jìn)展
隨著人類在免疫系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生機(jī)制上認(rèn)識(shí)的深入，腫瘤免疫療法已經(jīng)日益成為人類對(duì)抗腫瘤的有力武器。其中，腫瘤靶向單克隆抗體是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要手段之一。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阻斷性抗CD47單克隆抗體在腫瘤治療方面有著非常良好的效果，但是這一過程的作用機(jī)制仍是一個(gè)謎。前期研究發(fā)現(xiàn)基于免疫缺陷小鼠的人源腫瘤異種移植模型表明阻斷性抗CD47抗體是通過巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用。然而由于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在該模型中的缺失，適應(yīng)性免疫應(yīng)答特別是T細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用完全不清楚。全面探索阻斷性抗CD47單克隆抗體在免疫健全機(jī)體內(nèi)的作用效果和機(jī)制將對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)具有重要的指導(dǎo)意義。
為了解釋這一問題，中科院生物物理所傅陽心課題組與芝加哥大學(xué)的研究人員共同進(jìn)行了深入研究，并在權(quán)威雜志Nature Medicine上發(fā)表了題為“CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors”的文章，報(bào)道了T細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)于阻斷性抗小鼠CD47單克隆抗體抗腫瘤效果的至關(guān)重要的地位。
【4】Cell：阿司匹林為腫瘤免疫治療添動(dòng)力
【4】Cell：阿司匹林為腫瘤免疫治療添動(dòng)力
根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表在著名國(guó)際學(xué)術(shù)期刊cell上的最新研究，在進(jìn)行腫瘤免疫治療的同時(shí)服用阿司匹林可以大大提高治療效果。
來自英國(guó)弗朗西斯克里克研究所的研究人員們通過研究證明皮膚癌，乳腺癌和大腸癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生大量前列腺素E2（PGE2），這種分子能夠減弱免疫系統(tǒng)對(duì)病變細(xì)胞的正常應(yīng)答，幫助癌細(xì)胞進(jìn)行隱藏，這一過程使得腫瘤能夠快速生長(zhǎng)，也部分解釋了為什么一些免疫治療方法不能達(dá)到預(yù)期效果。
阿司匹林是COX抑制劑的一種，這種藥物能夠抑制PGE2的合成達(dá)到重新喚醒免疫系統(tǒng)的效果。因此與單獨(dú)使用免疫療法相比，將免疫治療方法與阿司匹林或其他COX抑制劑聯(lián)合使用能夠大大減緩小鼠體內(nèi)大腸癌或黑色素瘤的生長(zhǎng)。
【5】Nature：新研究找到增強(qiáng)癌癥免疫治療的新策略
許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對(duì)一些癌癥病人的治療過程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫?huì)對(duì)這種治療方法產(chǎn)生應(yīng)答。
最近，由美國(guó)密歇根大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了對(duì)免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature上。
一些研究已經(jīng)表明含有大量促炎癥T細(xì)胞的腫瘤對(duì)基于PD-L1和PD-1抑制劑的免疫療法應(yīng)答情況更好。而炎癥水平較低或T細(xì)胞數(shù)目較少的腫瘤對(duì)上述免疫療法的應(yīng)答情況相對(duì)較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細(xì)胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。
【6】Science：新研究為癌癥免疫治療開辟新道路
【6】Science：新研究為癌癥免疫治療開辟新道路
近日，來自美國(guó)丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家們?cè)谥麌?guó)際學(xué)術(shù)期刊science上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的"朋友"變成了它們最大的"敵人"。這一發(fā)現(xiàn)將對(duì)癌癥免疫治療方法提供重要啟示。
文章作者Harvey Cantor說道："我們的研究結(jié)果為基于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶向細(xì)胞內(nèi)限制免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答的信號(hào)途徑，我們就可以將其變?yōu)榘┘?xì)胞殺手。而如何開發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"
當(dāng)機(jī)體處于感染或炎癥狀態(tài)時(shí)，效應(yīng)T細(xì)胞會(huì)發(fā)生快速改變，它們會(huì)將自己武裝起來并且分成不同群組靶向特定的疾病細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)另外一種免疫細(xì)胞，它們能夠?qū)π?yīng)T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止效應(yīng)T細(xì)胞損傷正常組織。
【7】Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？
檢查點(diǎn)抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物，對(duì)癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結(jié)果表明該類藥物對(duì)一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對(duì)此內(nèi)在的機(jī)理進(jìn)行了闡釋。作者們認(rèn)為這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
這兩項(xiàng)研究第一次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來。正常情況下，免疫細(xì)胞表面的一些受體能夠限制其對(duì)自體組織進(jìn)行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導(dǎo)致特異性的免疫細(xì)胞無法對(duì)其進(jìn)行識(shí)別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點(diǎn)抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細(xì)胞對(duì)這些受體的激活而維持免疫細(xì)胞的活性。
這項(xiàng)新的研究能夠改變醫(yī)生用藥的方式。“這兩篇文章證明了微生物能夠影響治療效果”，來自NIH的過敏與傳染病研究所的免疫學(xué)家Yasmine Belkaid說到。過去研究者們經(jīng)常專注于尋找患者基因組中的的突變，并以此解釋為何免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物治療效果存在個(gè)體差異。而如今的這兩篇研究指出除基因組之外，微生物可能也有同樣的影響。
【8】JEM：新研究為腫瘤免疫治療抗體開發(fā)找到新靶標(biāo)
最近，來自法國(guó)蒙特利爾臨床研究所的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一類免疫細(xì)胞進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)一條可以促進(jìn)腫瘤免疫治療方法開發(fā)的新機(jī)制。他們的這一研究成果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine上。
在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)免疫系統(tǒng)中一類非常關(guān)鍵的細(xì)胞類型--自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）進(jìn)行了深入研究，NK細(xì)胞能夠通過直接摧毀癌細(xì)胞發(fā)揮機(jī)體保護(hù)作用。該研究團(tuán)隊(duì)著重研究一個(gè)叫做DNAM-1的蛋白，該蛋白在NK細(xì)胞清除癌細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要作用。
IRCM分子腫瘤研究系主任Dr. Veillette表示："我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新機(jī)制，在這個(gè)機(jī)制中DNAM-1能夠刺激NK細(xì)胞發(fā)揮功能，因此增強(qiáng)了它們清除癌細(xì)胞的能力。"
【9】Nature Reviews Cancer：聯(lián)合免疫療法：對(duì)腫瘤的三重打擊
盡管單一的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑作為腫瘤免疫治療，顯示出了的好的前景和希望。然而，最近有數(shù)據(jù)顯示，將這些抑制劑聯(lián)合使用，可能再加上其他的治療方法，例如，放療，將可以取得更大的成功。Nature雜志上報(bào)道，Minn和其同事們發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合抗體（分別靶向細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD1）配體1（PDL1）介導(dǎo)的和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）介導(dǎo)的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)）和放療，可以通過不同的，非重復(fù)性的機(jī)制，有效地促進(jìn)抗腫瘤免疫。
在22個(gè)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人的一期臨床試驗(yàn)中，一個(gè)單一的病變?cè)谡丈浜?，采用?輪CTLA4特異性單克隆抗體ipilimumab的治療。通過對(duì)非照射的黑色素瘤病變的分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)，18%的病人有部分反應(yīng)，另有18%的病人在治療后病情穩(wěn)定，這些結(jié)果提示，在一部分病人中，放療和ipilimumab的聯(lián)合療法有有益的影響。然而，64%的病人是對(duì)治療抵抗的，病情仍在發(fā)展中。
【10】Cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生
近日，刊登在國(guó)際雜志Cell上的一篇研究論文中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結(jié)合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。
靶向療法：頻繁但卻反應(yīng)短暫
在過去30年里研究者已經(jīng)闡明了許多參與癌癥發(fā)生的分子機(jī)制，而同時(shí)研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變，而針對(duì)這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之而來，因?yàn)槟[瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細(xì)胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗(yàn)中可以將患者的生存中值延長(zhǎng)至7個(gè)月。
