專訪是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)的品牌專訪欄目，是業(yè)內(nèi)專家、大佬、知名企業(yè)智慧交流碰撞的平臺，也是促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展的重要力量，《轉(zhuǎn)》訪致力于打造轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最知名的專家訪談欄目。

導(dǎo)讀

　　近年來，腫瘤細(xì)胞免疫治療成為一塊炙手可熱的領(lǐng)域，無論從技術(shù)的不斷突破、臨床的需求和資本的推動，不同層面均表示了對細(xì)胞免疫治療極大的熱情。上海市科委批準(zhǔn)建立的上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心和上海細(xì)胞治療研究院已經(jīng)開業(yè)運營，中心匯集了一批國內(nèi)外細(xì)胞治療領(lǐng)域的精英團(tuán)隊，錢其軍教授是該中心的主任。值此2015全國腫瘤臨床診療前沿大會即將開幕之際，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)對錢其軍教授進(jìn)行了專訪。

科普：什么是腫瘤免疫治療

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：近幾年細(xì)胞治療非常熱，無論是投資界還是醫(yī)院臨床都表現(xiàn)出積極擁抱新技術(shù)的態(tài)勢，您已經(jīng)從事這個領(lǐng)域幾十年了，是非常資深的專家，請給我們簡單科普一下這方面的知識。

　　錢其軍：在講這個問題前，我們先來了解下腫瘤是怎樣發(fā)生的。免疫是腫瘤發(fā)生的最后一道防線。體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞在不斷的作斗爭，早期免疫細(xì)胞功能很強(qiáng)大，而腫瘤不強(qiáng)大，細(xì)胞在突變成腫瘤細(xì)胞時很快就被免疫細(xì)胞識別清除掉了，隨著免疫功能的下降或者腫瘤突變的更加厲害，免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞處于一種平衡狀態(tài)，這時還是一個正常人，隨著腫瘤細(xì)胞不斷突變或免疫功能進(jìn)一步下降，腫瘤細(xì)胞逃脫了免疫細(xì)胞的監(jiān)控，就逐漸變成了腫瘤。

　　腫瘤免疫細(xì)胞治療是通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能來殺滅腫瘤細(xì)胞。就是通過體外找到腫瘤特異性的T細(xì)胞，或經(jīng)過轉(zhuǎn)基因技術(shù)（CAR-T 、TCR-T）來實現(xiàn)腫瘤特異性T細(xì)胞，經(jīng)過體外大規(guī)模培養(yǎng)后，形成強(qiáng)大的免疫軍團(tuán)，再回輸給病人來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

　　目前，腫瘤免疫治療有兩種方法，一種是非特異性免疫治療，例如CIK-T、LAK、NK細(xì)胞。非特異性的免疫治療一般是普及性的殺滅，臨床上它能一定程度提高病人的生活質(zhì)量，但殺滅腫瘤的效果卻不十分理想。第二種是特異性免疫治療，這種方法是通過激活針對腫瘤的特異性的免疫細(xì)胞或通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)來實現(xiàn)，在體外大規(guī)模培養(yǎng)，它能夠完全殺滅腫瘤細(xì)胞；也可以通過免疫檢查點抗體在體內(nèi)激活已經(jīng)預(yù)存的免疫細(xì)胞來達(dá)到治愈的目的。

細(xì)胞免疫治療之玄鐵劍、六脈神劍、倚天劍

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：我們知道您領(lǐng)導(dǎo)的上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心取得了非常矚目的成績，比如有兩項免疫細(xì)胞治療腫瘤新技術(shù)進(jìn)入臨床治療試驗，獲得國內(nèi)首張細(xì)胞治療臨床應(yīng)用批文；您在細(xì)胞治療領(lǐng)域開創(chuàng)了很多新的方法，能簡單給我們介紹一下嗎？

　　錢其軍：我們是應(yīng)用腫瘤特異性的免疫細(xì)胞治療，已獲得國內(nèi)首張免疫細(xì)胞臨床應(yīng)用批文，并對大量晚期癌癥病人進(jìn)行治療取得了顯著療效。最近我們開發(fā)了三項比較重要的創(chuàng)新技術(shù)，分別是CAR-T，PNA-T及PIK-T，為了更為形象的闡明這三項技術(shù)的特點，借用金庸大師筆下的三把利劍來做比喻，這就是玄鐵劍，六脈神劍及倚天劍。

　　玄鐵劍殺傷力強(qiáng)大，而因為重不好控制，CAR-T也是如此。CAR-T具有強(qiáng)大的殺傷力，能快速殺滅腫瘤細(xì)胞，有數(shù)據(jù)顯示一個CAR-T細(xì)胞可以有效殺滅三千到一萬個腫瘤細(xì)胞，但也正是因為殺傷力太強(qiáng)，就必然存在著諸多問題。所需解決的核心問題就是治療靶點、脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴及基因轉(zhuǎn)染技術(shù)。腫瘤細(xì)胞表面沒有一個特異性的和正常細(xì)胞區(qū)分的靶標(biāo)，在腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá)的靶標(biāo)在正常細(xì)胞或多或少也會存在，因此會產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。這種脫靶效應(yīng)可能產(chǎn)生連鎖的瀑布效應(yīng)，一旦產(chǎn)生這種副作用將會危及到患者生命。

　　為了抑制這種副作用，以前的方法是在CAR-T內(nèi)加入自殺基因，但因為開啟這個自殺基因至發(fā)揮效力需要將近一天的時間，而副作用一旦發(fā)生短時間內(nèi)就很快會產(chǎn)生一系列連鎖瀑布效應(yīng)導(dǎo)致病人死亡，自殺基因基本上沒辦法及時起作用。

　　我們開發(fā)的新一代的通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)實現(xiàn)的CAR-T，與傳統(tǒng)的自殺基因不同，我們加入了一個“自殺開關(guān)”，新一代CAR-T目標(biāo)就是能夠非常靈活的控制殺傷作用，這種可調(diào)控開關(guān)能在幾分鐘內(nèi)就將T細(xì)胞攻擊“關(guān)閉”，控制其只會殺傷腫瘤細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞；同時新一代CAR-T用的是非病毒載體來做的，所以更加安全更加有效。

　　第二個我們的PNA-T（精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療），就是類似于金庸武學(xué)的六脈神劍，定位精確且殺傷力強(qiáng)。

　　腫瘤細(xì)胞不斷在突變從而產(chǎn)生的新抗原，通過對這些新的抗原分析后找到的特異性的腫瘤細(xì)胞新抗原，這些新抗原只在腫瘤細(xì)胞中存在，而正常細(xì)胞內(nèi)是完全沒有的，因此通過靶向新抗原能夠非常精確的殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到殺滅腫瘤的目標(biāo)。與金庸武學(xué)相比，我們PNA-T（精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療）如同六脈神劍一般能夠準(zhǔn)確打擊穴道，精確殺滅腫瘤。

　　而六脈神劍的另一個優(yōu)點則是內(nèi)力深厚，我們的PNA-T治療采用了一個新的組合樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）激活方式，放棄傳統(tǒng)的細(xì)胞因子激活而用小分子物質(zhì)實現(xiàn)激活，這種激活方法激活后的DC細(xì)胞IL-12表達(dá)量增加5000-30000倍，激活后的T細(xì)胞γ-IFN表達(dá)量增加2000-5000倍，極大的增加了特異性T細(xì)胞的攻擊力，達(dá)到有效殺滅腫瘤的目的。此外，我們還通過激活第二信號，進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的活力，使其殺傷力更加強(qiáng)大，能夠沖突腫瘤細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境。

　　第三種新的技術(shù)稱之為PIK-T（多功能T細(xì)胞），就是金庸武學(xué)里的倚天劍，具有雙重殺傷作用。所謂多功能就是其具有T細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能，且具有體液免疫即抗體功能，治療中能夠?qū)⒖贵w的基因類似PD-1抗體轉(zhuǎn)入到免疫細(xì)胞中，使他發(fā)揮雙重作用。以前也有很多人做類似的方法，遇到的最大問題是T細(xì)胞能否高濃度的表達(dá)抗體，表達(dá)的抗體能否達(dá)到治療濃度，而我們的團(tuán)隊在這方面做出來很多創(chuàng)新技術(shù)突破了傳統(tǒng)表達(dá)量低的技術(shù)問題，實現(xiàn)了T細(xì)胞的雙重殺傷作用。

　　以上就是我們最近新開發(fā)的三項細(xì)胞治療新技術(shù)。

政策解讀：如何理解取消第三類醫(yī)療技術(shù)準(zhǔn)入審批

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：國家剛剛發(fā)布了《關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》，關(guān)于這個有很多不同的解讀，針對細(xì)胞治療領(lǐng)域，大家整體認(rèn)為是利好，對行業(yè)有促進(jìn)作用，能談下你對這個通知的看法嗎？

　　錢其軍：目前情況下說這個《通知》對細(xì)胞治療是否是個利好，還為時過早。免疫細(xì)胞治療最重要的一項標(biāo)準(zhǔn)是療效，換句話說是要能使腫瘤病人真正獲益的，而我們目前所做的也正是借著免疫治療高速發(fā)展的時期找到一系列創(chuàng)新的技術(shù)。如果能讓病人真正受益，那么相信國家的政策方面也肯定會有相應(yīng)變化，會更清晰、更明確。

　　另外，雖然現(xiàn)在整個免疫治療市場得到了快速發(fā)展，但是不可否認(rèn)的是免疫細(xì)胞治療行業(yè)依然魚龍混雜，所以也急需進(jìn)行行業(yè)整頓，使它變得越來越規(guī)范。就我的理解，政策對細(xì)胞治療是有開放的態(tài)度，但是目前開放的程度似乎僅限于臨床試驗，未來究竟會如何發(fā)展尚不明確，但是就目前這種開放的態(tài)度已經(jīng)能給細(xì)胞治療行業(yè)的發(fā)展帶來啟示和機(jī)遇。在這種態(tài)度下，那些療效不明確、操作不規(guī)范的單位將被逐漸淘汰，從而也能起到規(guī)整行業(yè)的作用。越來越多有療效、技術(shù)創(chuàng)新的企業(yè)會真正發(fā)展起來，并被國際認(rèn)可。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：近期，上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心、上海細(xì)胞治療研究院、白澤醫(yī)學(xué)檢驗所順利開業(yè)，上海吳孟超腫瘤醫(yī)學(xué)中心也在緊鑼密鼓籌備中。我們向錢教授表示熱烈祝賀，請錢教授給我們簡單介紹下這幾個機(jī)構(gòu)的情況，大概承擔(dān)的功能等。

　　錢其軍：首先說一下上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心，它是由上海市科委批準(zhǔn)建立的市級工程技術(shù)研究中心。我們還有一個上海細(xì)胞治療研究院，是在上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聯(lián)合國內(nèi)高校及中科院上海生命科學(xué)學(xué)院等單位中的細(xì)胞治療領(lǐng)域優(yōu)秀團(tuán)隊及精英人才而發(fā)起成立的，使之成為具有國際影響力的細(xì)胞治療研究院。研究院開展細(xì)胞治療、細(xì)胞保存、基因檢測的技術(shù)研發(fā)、項目交流合作、技術(shù)引進(jìn)等，具有很鮮明的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)特征。

　　我們的上海白澤檢驗所，它是隸屬于上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心有限公司全資控股下的一個醫(yī)學(xué)檢驗所。建立基于“液體標(biāo)本”循環(huán)腫瘤細(xì)胞和游離DNA的多種無創(chuàng)基因檢測技術(shù)；建立基于數(shù)字PCR和多因子流式檢測系統(tǒng)的TCR受體基因、MHC分型、T細(xì)胞亞群分析等技術(shù)平臺，可以為免疫細(xì)胞治療、靶向治療等制定有效的治療方案提供參考。

　　比如通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)DNA檢測，來監(jiān)控整個腫瘤治療過程；腫瘤治療過程中應(yīng)該用什么藥品，使用何種治療方法最合理，以及對免疫功能檢測，看看什么樣的人適合抑或不適合免疫治療等。

　　最后講一下吳孟超腫瘤醫(yī)學(xué)中心，我們希望把它建成一個腫瘤連鎖醫(yī)院，用最先進(jìn)的技術(shù)、最先進(jìn)的設(shè)備并聯(lián)合國內(nèi)外著名的專家，使中國的腫瘤治療提高到一個新的水平。我們目標(biāo)希望能夠做一個國內(nèi)頂級、國際一流的腫瘤連鎖醫(yī)院，對中國整個腫瘤治療希望有比較大的推動作用。

　　以上這些機(jī)構(gòu)是互相合作的，從研發(fā)--生產(chǎn)--臨床，將腫瘤的一體化治療形成完整的上下游產(chǎn)業(yè)鏈，希望為腫瘤患者提供最新、最好的治療服務(wù)，同時及時進(jìn)行臨床反饋研究，為開發(fā)更進(jìn)一步的治療手段提供堅實可靠的臨床數(shù)據(jù)，成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的標(biāo)桿。

精準(zhǔn)醫(yī)療分會成立

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會精準(zhǔn)醫(yī)療分會即將成立，您作為這個分會的秘書長，給我們談一下這個分會主要承擔(dān)哪些工作以及未來的工作方向？

　　錢其軍：精準(zhǔn)醫(yī)療分會的主任委員是吳孟超院士，我擔(dān)任秘書長，這個分會最重要目的是希望通過基因檢測精確地對所有腫瘤疾病進(jìn)行預(yù)測、預(yù)防和治療，并且還能夠輻射到以后的預(yù)后管理中。精準(zhǔn)醫(yī)療目前最重要的是腫瘤精準(zhǔn)治療，這也是我們分會的主要方向，致力于取得更有效的腫瘤治療。這次我們把精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的專家聚集一起來共同研究討論，包括精準(zhǔn)醫(yī)療方面的行業(yè)規(guī)范和規(guī)劃等，為使我國的精準(zhǔn)醫(yī)療達(dá)到國際水平作出努力。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：8月，2015全國腫瘤臨床診療前沿大會將在上海開幕，這次大會匯集了很多國內(nèi)外一線臨床專家，您期望哪些人來參與這次盛會呢？

　　錢其軍：首先2015全國腫瘤臨床診療前沿大會將在8月14日-15日舉行，非常歡迎精準(zhǔn)腫瘤治療領(lǐng)域的醫(yī)生和研究生們都來參加。因為我們會把國內(nèi)一些致力于腫瘤精準(zhǔn)治療的著名專家都邀請來，同時也包括一些國際上頂尖的專家來分享該領(lǐng)域的成果。我們希望能搭建一個平臺，讓大家都來聽一聽國內(nèi)和國際專家對這個領(lǐng)域的思考，探討如何能更好地把精準(zhǔn)醫(yī)療在腫瘤治療中應(yīng)用起來。歡迎更多的研究生和醫(yī)生朋友參加本屆盛會，更希望越來越多的人了解精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

錢其軍教授簡介

　　醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)腫瘤生物治療診治中心主任、第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科主任、第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病毒及基因治療實驗室主任、上海細(xì)胞治療研究院院長、上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心主任。

　　2009年國家杰出青年基金資助, 2009年上海市領(lǐng)軍人才，2010年上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，2010年浙江省"新世紀(jì)151人才工程"重點培養(yǎng)人員，2006年浙江省"新世紀(jì)151人才工程"第一層次培養(yǎng)人員，1999年上海市科技啟明星計劃。中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤防治規(guī)范化培訓(xùn)工作委員會常務(wù)委員，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會基因治療分會常務(wù)委員及醫(yī)藥生物技術(shù)臨床應(yīng)用專業(yè)委員會常委, 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肝癌學(xué)組委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤生物治療專業(yè)委員會, 中華腫瘤雜志編委, 中國腫瘤生物治療雜志編委，癌癥雜志編委，中國組織工程研究與臨床康復(fù)雜志首席編委，Oncogene、Gut、Human Gene Therapy、Mol Cancer Ther、Acta Pharmacologica Sinica等雜志特約審稿人。

　　兩項免疫細(xì)胞治療腫瘤新技術(shù)進(jìn)入臨床治療試驗，獲得國內(nèi)首張細(xì)胞治療臨床應(yīng)用批文；在國際上倡導(dǎo)并建立腫瘤基因-病毒治療新策略之一，在國際上首先提出并建立全長抗體基因治療新策略。獲國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎1項，省部級二等獎4項，三等獎3項。共發(fā)表國內(nèi)外文章150多篇，其中SCI-E收錄論文64篇；獲專利授權(quán)13項，其中美國發(fā)明專利2項，中國發(fā)明專利11項, 國際PCT 6項。